低温电子显微镜有助于观察离子通道的球链失活过程

　　离子通道允许钾离子和钠离子进出细胞，对中枢神经系统的神经元“放电”以及大脑和心脏功能至关重要。根据威尔康奈尔医学院科学家的一项新研究，这些通道使用“球链”机制来帮助调节离子流动。

　　这项研究于2020年3月18日发表在《自然》杂志上，证实了一个长期存在的关于离子通道的假设，代表了对大多数细胞中起作用的基本生物过程的理解的关键进展。

　　利用电子显微镜技术对球链机制进行直接成像，也可以为设计针对它的药物提供一个新的角度，以改善离子通道功能。离子通道异常与一系列疾病有关，包括癫痫、心律失常、精神分裂症和糖尿病。

　　当施加某种刺激时，许多类型的离子通道，包括神经元信号传递和心脏跳动所必需的离子通道，会物理打开，允许离子流入或流出细胞。然而，为了以足够高的频率开关离子流动以满足神经元，心肌细胞和其他细胞类型的需求，一些离子通道需要额外的，即时机制来阻止离子流动-即使在刺激仍然存在并且通道结构原则上处于“打开”状态时也是如此。

　　自1973年以来，根据生物化学实验，该领域的研究人员一直怀疑，这种动态机制类似于链上的浴缸塞，或“球-链”结构。但是用原子尺度的成像方法直接证实这一点是一个艰巨的挑战。这主要是由于哺乳动物中这些通道的复杂性和重建它们的困难，为了成像的目的，在细胞膜样的环境中，它们通常与其他细胞膜成分相连。

　　Nimigean博士说:“没有人确切知道这个过程的实际情况和工作原理——这个‘球’是堵塞了通道的开口，还是实际上进入并堵塞了毛孔，或者间接地改变了通道的构象?”

　　她和她的同事们通过对热自养甲烷菌(一种在深海地热喷口发现的类似细菌的物种)的钾离子通道进行成像，克服了这一挑战。众所周知，它的“MthK”通道在结构上与哺乳动物的“BK”钾通道相似，后者对神经元和许多其他细胞类型的正常功能至关重要，但MthK有关键的简化，使其更容易成像。

　　通过低温电子显微镜(cro - em)，科学家们获得了MthK通道被钙打开和关闭时的图片。低温电子显微镜(cro - em)可以反射物体上的电子，而不是光，从而获得原子分辨率的图像。图片显示，即使当MthK通道处于钙激活的“开放”状态时，离子流动的途径仍被粘在通道结构孔中的柔性元件堵塞。

　　科学家们证实了这种堵塞机制的功能，当“球链”从基因上被删除时，钾离子通过钙激活的MthK通道的流动不再受到调节。

　　Nimigean博士和她的同事们现在正计划探索这种机制如何在治疗上有针对性。

　　“人类细胞中不同类型的钾通道在通道结构上非常相似。因此，阻断特定钾通道的药物往往会影响其他钾通道，从而可能产生许多不必要的副作用。”“然而，了解并针对我们能够成像的这种球链结构，可以让我们以更特异性的方式治疗性地调节钾通道。”