新技术实现了微创、高分辨率的大脑活动记录

　　

　　

　　根据发表在2024年1月17日的《科学》杂志上的一项研究，采用一种新的制造方法制造的传感器能够记录人类和一系列动物模型中大量单个神经元的大脑深处活动，分辨率低至一两个神经元自然通讯． 该研究小组由集成电子公司领导加州大学圣地亚哥分校的nic和生物接口实验室(IEBL)。

　　这种方法在几个方面是独特的。它依靠超薄、灵活和可定制的探针，由临床级材料制成，并配备可以记录极端局部大脑信号的传感器。由于这些探针比现在的临床传感器要小得多，它们可以放置在彼此非常接近的地方，从而可以在大脑内部前所未有的深度上对特定区域进行高分辨率的检测。

　　目前，这种探针可以记录多达128个通道，而目前的临床探针只有8到16个通道。未来，研究人员开发的创新制造方法可以将每个探针的通道数量扩展到数千个，从而显著提高医生以更高分辨率获取、分析和理解大脑信号的能力。

　　这项技术是对难治性癫痫患者进行长时间(长达30天)的日常生活无线监测的第一步。除了难治性癫痫，潜在的应用范围要广泛得多，包括帮助患有帕金森病、运动障碍、强迫症、肥胖、难治性抑郁症、严重慢性疼痛和其他疾病的人。

　　虽然《自然通讯》的论文只报道了大脑记录数据，但该系统已经发展到既可以记录大脑活动，又可以对精确的位置提供电刺激。事实上，该团队是在先前和正在进行的工作的基础上，利用这种可扩展的薄膜制造方法来创造脑机接口，记录活动并向大脑皮层表面传递治疗性电刺激。

　　探针是单片的，这意味着它们的各个组件是相互叠加的，形成一个单一的、有凝聚力的单元，并且不需要手动组装额外的电线来进行记录。得益于半导体和数字显示行业的薄膜技术，新的记录系统既可定制又可扩展。因此，探针非常紧凑，只有15微米厚，大约是人类头发厚度的1/5，从而最大限度地减少了探针和大脑材料特性之间的差异。

　　该系统的设计、制造、实验测试和结果分析由来自加州大学圣地亚哥分校的工程师、外科医生和医学研究人员组成的跨学科团队完成;哈佛医学院和马萨诸塞州总医院;以及俄勒冈健康与科学大学

　　这篇论文的三位第一作者中的两位是:加州大学圣地亚哥分校博士后研究员Keundong Lee和加州大学圣地亚哥分校研究生研究员Yun Goo Ro。Angelique C. Paulk也是第一作者，她是马萨诸塞州总医院和哈佛医学院的一名研究员，由神经学家Sydney Cash博士领导。

　　研究人员开发的这种系统是必要的，以便确定大脑中触发由治疗难治性癫痫引起的癫痫发作的非常特定的区域。为了实现这一目标，该团队正在努力实现他们的大脑监测系统的愿景，该系统将传感器插入大脑深处和大脑表面。这些传感器将与无线帽内的小型计算机系统进行无线通信，人们可以长时间佩戴。这顶帽子将提供无线电源和计算基础设施，以捕捉从一个人的大脑中记录下来的30天的大脑信号。

　　“我们目前专注于将这项技术应用于难治性癫痫患者。最终目标是在2026年之前推进该系统和相关所需技术，使患者能够使用无线系统，使他们能够在医院环境中自由活动，然后在家中，而不需要捆绑任何机器，同时连续监测大脑皮层和深部结构长达30天。”

　　该系统被称为加州大学圣地亚哥分校的微立体脑电图(μSEEG)。用于制造该设备的技术可以大批量低成本制造，因为它源于现有的制造数字显示屏的技术，这种方法最初是由半导体行业创造的。这种独特的制造工艺也为这些深度电极提供了一系列独特的功能(见侧栏)。

　　在这篇新论文中，研究小组报告了新系统在两名人类患者身上的功能。该团队还展示了一系列不同动物模型的数据，包括在急性和慢性环境下大鼠桶状皮层的成功记录;麻醉猪体感觉皮层的记录以及在非人类灵长类动物大脑不同深度的记录。

　　在已安排的肿瘤切除手术中，在所有适当的批准和同意下，收集了该设备在人体中成功运行的数据。在一个无关的手术暂停期间，临床医生将新的深度探针插入即将被切除的脑组织。

　　“在对μSEEG转化可行性的真正测试中，”作者在《自然通讯》(Nature Communications)的论文中写道，“我们在两个因临床原因接受颞叶切除术的单独人类患者的颞中回中急性植入短64通道μSEEG电极。”对于每个参与者，我们将单个64通道短μSEEG设备插入组织，临床团队确定将被切除。”这些记录持续了10分钟，并且能够记录正在进行的自发活动。

　　Keundong Lee博士(第一作者)，加州大学圣地亚哥分校IEBL博士后

　　自2015年以来，开发一种可用于临床实践的坚固的人体深度电极已经经历了漫长的旅程。最后，我们发现了一种创新的制造技术来制造μSEEG探针，它可以帮助癫痫的高分辨率和微创诊断，并有可能在未来治疗癫痫和其他适应症。

　　除了癫痫，对大脑活动的高分辨率持续监测可以让我们找到其他疾病的生物标志物，包括难治性抑郁症。

　　Angelique Paulk博士(第一作者#2)，马萨诸塞州综合研究所和哈佛医学院神经学讲师

　　我们的实验室与Dayeh实验室合作了近十年，将这项创新技术付诸实践。大约在2018年，我们在MGH的两名患者身上测试了加州大学圣地亚哥分校的层流版微seeg。通过反复反馈，我们和dr。Sharona Ben-Haim, Ahmed Raslan, Mark Richardson和Ziv Williams为探测器的制造提供了信息，我们现在对最终结果感到满意，我们觉得它更接近临床应用。我们很高兴能在MGH的非人类灵长类动物身上测试更长的版本，并用这些设备记录单个神经元的活动。

　　Yun Goo Ro博士(第一作者#3)，加州大学圣地亚哥分校IEBL博士毕业生

　　我对这种电极的研究既令人兴奋又具有挑战性，因为我们必须提出新的方法来实现可扩展的电极，其操作原理与临床使用兼容。看到我的博士研究扩展到长电极，以最大限度地发挥其临床影响，这是非常令人兴奋的，我很自豪地看到我的博士发明从台式到床边的潜力。

　　悉尼·卡什博士，医学博士，马萨诸塞州总医院和哈佛医学院神经学教授

　　这些新的电极系统真的很令人兴奋。它们的设计方式可以很容易地在临床环境中使用，同时提供前所未有的分辨率。毫无疑问，在我看来，这将帮助我们更好地了解正常的大脑功能和病理，并将带来新的方法来帮助患有癫痫和各种其他神经问题的人。

　　Sharona Ben-Haim博士，医学博士，加州大学圣地亚哥分校医学院神经外科副教授，加州大学圣地亚哥分校健康中心癫痫外科主任

　　这种新的电极技术令人兴奋的原因有很多，包括它以前所未有的分辨率记录的能力。该系统未来对癫痫患者进行颅内脑电图评估时的大脑进行无线记录的能力有可能极大地改变我们目前的临床实践。目前，接受这种类型评估的患者在研究期间仍留在医院，我们试图在通常持续7-21天的一段时间内捕捉他们独特的癫痫发作的来源。在此期间，病人被目前临床电极系统的电线拴在病床上。这项新技术有可能让我们把这些病人送回家，让他们从长期住院中解脱出来，并有可能让我们记录更长的时间，获得更可靠的信息，帮助我们最终以比以前更精确、更清晰的方式治疗他们的癫痫发作。

　　Eric Halgren博士，加州大学圣地亚哥分校放射学、神经科学和精神病学教授

　　用目前的电极，我们只能听到人群的吼声。新的电极将允许我们辨别个人的声音，我们可以开始学习他们的语言，这是思想的基本词汇。

　　Ahmed Raslan博士，医学博士，俄勒冈健康与科学大学神经外科教授和副主席

　　新的深度电极结合了两个独特的功能:记录接触的更高分辨率与刺激能力相结合，这将提高我们理解和潜在地改变/治疗大脑中无法通过表面或穿透界面访问的部分的神经回路的能力，并且比目前的深度电极具有更高的分辨率;这一策略解开了长达数十年的权衡，无线连接打开了在不受限制的环境中记录人类行为的大门，允许对各种行为进行采样。这种新型电极是一种平台神经接口，可以在实验和临床环境中读取和写入大脑，因此潜在的用途和应用是无限的。

　　探针的长度可达10厘米，可以进入大脑深处的结构。这种探针非常薄:只有15微米厚，或人类头发宽度的五分之一，1.2毫米宽。当插入脑组织时，内衬传感器的探针的厚度比目前临床使用的技术要小。更小的厚度意味着当探针插入时，受损的脑组织更少。大脑信号记录电极可以相距60微米，这比目前临床使用的技术要近得多。与目前广泛使用的8到16个记录通道的临床深度电极相比，研究人员展示了具有多达128个脑信号记录通道(电极)的探针。这种小尺寸的电极可以非常精确地记录局部大脑信号，就像记录一两个神经元单独活动的信号一样精确。他们还可以记录局部场电位，这是大脑区域内许多神经元的聚集活动。电极传感器能够在短时间和长时间内记录大脑的精确区域。电极工作得很好:它们记录刺激身体某个部位引发的大脑活动，并记录已知在麻醉期间发生的大脑动态。该系统可以同时记录大脑皮层和大脑深处单个神经元的信号。研究人员能够将一般的大脑活动与单个神经元水平上发生的事情联系起来。系统不允许

　　即时监测大脑活动的动态，使活动在皮层间传播的可视化与精确的时间。新系统的成本效益高，可扩展的制造是直接合作的

　　与昂贵和费时的成本相反

　　目前临床使用的系统需要手工组装。所有其他已知的实验深度电极也需要一定数量的人工组装。

　　美国国立卫生研究院BRAIN?倡议UG3NS123723-01 (S.A.D.);National Institutes of Health BRAIN?Initiative R01NS123655-01 (S.A.D.);美国国立卫生研究院NBIB DP2-EB029757 (S.A.D.);国家卫生研究院F32博士后资助项目mh20886 -01;国家科学基金奖1728497(性格);美国国家科学基金会1351980(性格);国家自然科学基金研究生研究奖学金项目;dge - 1650112 (A.M.B.);MGH - ecor (s.s.c);K24-ns088568, r01-ns062092 (s.s.c)小蓝点基金会(致S.S.C.和A.C.P.);美国国家卫生研究院BRAIN?倡议K99 NS119291 (K.J.T.)，美国国家眼科研究所R01EY027888 (J.S.P.)，威廉姆伍德基金会，美国银行受托人(J.S.P.)。

　　深度电极是在加州大学圣地亚哥分校Nano3洁净室制造的，该洁净室是加州大学圣地亚哥分校圣地亚哥纳米技术基础设施(SDNI)的一部分，是国家纳米技术协调基础设施的成员，由美国国家科学基金会(NSF)支持(授予ECCS1542148)。