一项研究解释了为什么人们对同一种药物的反应差异很大

　　斯克里普斯研究所的科学家们已经全面绘制了细胞内一类关键蛋白质如何调节来自细胞表面受体的信号。

　　这项研究还揭示了其他一些现象，其中之一就是人们体内的这些蛋白质通常都有变异，当同一种细胞受体受到刺激时，这些变异会导致他们的细胞产生不同的反应——这为为什么人们对同一种药物的反应会有很大差异提供了一个合理的解释。

　　这一发现发表在10月1日的《科学》杂志上，为更好地理解这些被称为RGS蛋白的蛋白质在健康和疾病中所起的复杂作用奠定了基础。这反过来可能会导致针对一系列疾病的新治疗方法。

　　大约25年前发现的RGS蛋白，为一个叫做g蛋白偶联受体的细胞受体大家族提供了一种必要的“制动”功能。众所周知，GPCRs控制着全身细胞的数百种重要功能，并与数十种疾病有关，从心脏病到视力障碍和情绪障碍。因此，gpcr构成了最大的单一药物靶标类别——超过三分之一的fda批准的药物通过与gpcr结合并改变其活性来治疗疾病。

　　当gpcr被激素或神经递质激活时，它们通过被称为g蛋白的信号携带蛋白在宿主细胞内启动信号级联反应。RGS (g蛋白信号调节因子)蛋白通过使g蛋白失活，关闭信号级联发挥作用。这种关闭机制将g蛋白信号传导限制在一个短暂的时间窗口内，并允许细胞重置和接受新的传入信号。没有它，gpcr启动的信号就会不适当地停留，功能性信号就会变得功能失调。

　　Martemyanov说:“我在职业生涯早期研究的一种情况涉及视网膜中光探测细胞中RGS调节的丧失。”“患有这种疾病的患者无法停止感知光线，即使他们进入黑暗的房间，他们也无法很好地跟踪移动的物体，因为他们缺乏正常的视觉刷新率。很容易想象，如果心脏或大脑的RGS调节也出现类似的缺失，那将是多么具有破坏性，因为时间是如此重要。”

　　研究人员已经单独评估了一些RGS蛋白，但在这项新研究中，Martemyanov和同事们煞有苦心地涵盖了人类细胞中发现的所有20种RGS蛋白，研究每一种RGS蛋白如何选择性地识别和调节其对应的g蛋白。通过这样做，研究人员基本上创建了GPCR信号在细胞中如何传递的路线图。

　　“这种对g蛋白亚基的选择性识别是由每个RGS蛋白中的几个元素来完成的——这些元素以类似条形码的模式组织，”该研究的第一作者、Martemyanov实验室的工作人员科学家Ikuo Masuho博士说。

　　在对超过10万人的基因组进行的分析中，研究人员展示了RGS条形码区域的突变和常见变异如何破坏RGS蛋白质对g蛋白的识别，甚至导致它们识别错误的g蛋白。该团队还展示了一个特殊的例子，展示了与失眠有关的RGS蛋白RGS16的突变如何导致它失去对G蛋白的正常识别。

　　Martemyanov说:“很明显，RGS条形码区域的遗传变异有可能破坏正常的GPCR信号，导致疾病或产生更微妙的差异或特征。”“例如，它可能有助于解释为什么使用相同的gpcr靶向药物治疗的不同个体的反应往往差异很大。”

　　Martemyanov和他的团队发现RGS蛋白的条形码区域和它们所调节的g蛋白是不断进化的。基于对不同物种的分析，他们能够重建不那么精细的“祖先”RGS蛋白质。根据这些发现，他们能够设计出制作“设计师”RGS蛋白的原则，这些RGS蛋白可以调节一组所需的g蛋白。

　　同样的原理可以指导针对RGS蛋白的药物开发，以获得治疗效果，这是GPCR领域正在进行的一项重大努力。Martemyanov说，在细胞中植入新的纠正性RGS蛋白的治疗可能是另一种途径。